Lors de la guerre de Cent Ans, Cambrai, ville-frontière, est le théâtre de nombreux affrontements. Elle parvient toutefois à préserver sa neutralité et accueille plusieurs rencontres diplomatiques dont, en 1529, celle de la Paix des Dames. En 1543, Charles Quint fait de Cambrai une importante place forte des Pays-Bas espagnols en la dotant d’une citadelle. Afin de lutter contre la Réforme, les diocèses sont remodelés en 1559 et Cambrai devient archevêché.

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