En 1866, après un transfert des collections dans l’ancien hôpital Saint-Julien, le nouveau musée est inauguré. Il est désormais dirigé par un conservateur assisté d’une commission administrative et dispose d’un budget de fonctionnement et d’acquisitions.
Les collections Beaux-Arts vont pouvoir s’enrichir régulièrement. Aux quelques tableaux de maîtres anciens, achetés ou offerts par des particuliers s’ajoutent surtout des œuvres d’art contemporain officiel : la commission du musée les sélectionne au Salon des Artistes français, en les achetant ou en les demandant en dépôt auprès de l’État. Elle sollicite également des dépôts du Musée du Luxembourg, notamment lorsqu’il s’agit d’artistes régionaux (tels les sculpteurs Charles Cordier ou Nestor Emile Joseph Carlier, nés à Cambrai).
Sous l’impulsion de la Société d’Émulation, le musée de Cambrai accueille les découvertes archéologiques et les vestiges des monuments détruits, avec notamment deux ensembles importants : le mobilier issu des fouilles du site gallo-romain de Beauvois (1870) et celui du site mérovingien de Chérisy (1881).

L’accroissement considérable des collections détermine, en 1893, leur transfert dans l’Hôtel de Francqueville. Construit vers 1720, cet hôtel particulier vient en effet d’être légué par l’industriel Auguste Legrand à la Ville. Pour exposer les peintures de grandes dimensions, un grand salon carré en briques, couvert d’une verrière, est ajouté aux bâtiments du XVIIIème siècle. Le nouveau musée est inauguré au printemps 1893. Pour la circonstance, un catalogue des collections est édité.

Le transfert du musée dans l’hôtel de Francqueville a déclenché de nouveaux dépôts de l’État, un budget d’acquisition accru et une série de dons. Le plus important est celui d’Ernest Delloye qui offre l’ancienne collection de l’archevêque Belmas qui lui avait été confiée (quelques deux cents objets : bronzes, objets d’art, porcelaines, bijoux, peintures,…) et sa propre collection constituée d’un ensemble considérable de documents papier et objets concernant l’histoire de Cambrai.